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       目前國內外最常見的蛋白質長效化技術是PEG(聚乙二醇)修飾。此外,還有基因點突變以增加糖基化位點、融合蛋白技術等。PEG是20世紀70年代后期發展起來的蛋白質修飾方法,將活化的聚乙二醇與蛋白質分子相偶聯,增加穩定性,提高抵抗蛋白酶水解,延長體內半衰期。該技術最大的缺陷是PEG化會影響蛋白質的空間結構,導致目標蛋白活性顯著降低。該技術成功應用幾種蛋白質藥物(如干擾素、粒細胞集落刺激因子等)的長效化,如美國先靈葆雅公司的佩樂能和羅氏公司的派羅欣。
       對個別種類的蛋白質藥物(如EPO),采用增加糖基化位點以增加蛋白質在體內的穩定性,可延長半衰期,但這種技術并不是一種系統化平臺化技術。同時,這種技術也會帶來不可預測的不良反應。Amgen公司為應對第一代EPO專利到期被大量仿制的困境,對第一代EPO進行增加糖基化位點的突變,開發了第二代長效EPO(darbepoietin ,商品名Aranesep),多帶了兩個N聯糖鏈,體內半衰期延長,可每周一次給藥,但因能增加癌癥和腎臟病人心臟病的風險,需要在產品包裝上加黑框警告。國內也有企業采用這種方法進行EPO的長效化改造,但未獲成功。
        上個世紀九十年代,基于PEG化技術的缺陷,制藥企業在尋找新的蛋白質藥物長效化技術,如將治療性蛋白質與體內蛋白(如白蛋白、免疫球蛋白的Fc片段等)融合,表達的融合蛋白在體內穩定性增強,可延長半衰期,在這方面有成功的案例,但主要是受體拮抗劑,但未見融合蛋白具有激動劑活性的報道。依那西普(etanercept),又稱重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白,由人類75kD腫瘤壞死因子受體的胞外區和人類IgG1的Fc段連接而成,用于治療類風濕關節炎。這一技術方法獲FDA和市場的認可。
        目標蛋白與免疫球蛋白的Fc片段相連進行融合表達,以發明新的、保留原有活性水平的長效蛋白質藥物,存在很大的技術瓶頸。首先,目標蛋白與體內蛋白質直接相連有優勢,如EPO與Fc片段直接連接,而不通過外來的短肽(Linker)連接,有利于避免外來短肽帶來的免疫原性風險,但直接連接可能會改變目標蛋白的結構,影響其活性;其次,Fc片段的N端(絞鏈區)有一個游離的半胱氨酸,易與相連的目標蛋白(如EPO)C端上半胱氨酸形成二硫鍵,從而影響目標蛋白的空間結構,導致目標蛋白活性下降或免疫原性產生等。





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